درونی؛ داخلی
نوشته ژانل ویور
همان مولکول سمی هم زیربنای یک اختلال عضلانی و هم یک بینی از دست رفته است
به گفته محققان NIEHS و همکارانشان، پروتئینی به نام double homeobox 4 (DUX4) نه تنها مسئول یک بیماری عضلانی نادر است، بلکه اجداد بینی انسان را نیز می کشد.
جهش در ژن SMCHD1 می تواند باعث یک وضعیت بسیار غیرعادی شود که به نام آرچینیا مادرزادی شناخته می شود – عدم وجود بینی در هنگام تولد. در گروه‌های منتخبی از بیماران، جهش‌های SMCHD1 گاهی منجر به یک اختلال عصبی عضلانی دیررس به نام دیستروفی عضلانی فاسیوسکاپولوهومرال نوع 2 (FSHD2) می‌شود. هنوز کاملاً مشخص نیست که چگونه جهش در یک ژن می تواند منجر به این دو اختلال بسیار متفاوت شود.
با استفاده از سلول‌های بنیادی جنینی انسان، محققان نشان دادند که جهش‌های SMCHD1 سلول‌های پلاکد جمجمه را از بین می‌برند – سلول‌های باستانی تکاملی که باعث ایجاد اندام‌های حسی سر می‌شوند. به طور خاص، جهش های SMCHD1 باعث ایجاد سمیت DUX4 می شود که منجر به مرگ سلول های پلاکودال می شود. نتایج اضافی نشان داد که سلول های بنیادی پرتوان القایی مشتق شده از بیماران مبتلا به آرشینیا و FSHD2 وقتی به سلول های پلاکد تبدیل می شوند، DUX4 تولید می کنند.
علاوه بر این، این مطالعه ویروس‌های هرپس را که می‌توانند باعث بیماری‌های مقاربتی شوند، به‌عنوان تعدیل‌کننده‌های بالقوه محیطی که ممکن است سمیت DUX4 را در سلول‌های پلاکد جمجمه جنین در حال رشد تشدید کنند، معرفی می‌کند. به گفته نویسندگان، تحقیقات بیشتری برای تعیین اینکه چرا بیماران مبتلا به آرشینیا، اما نه بیماران مبتلا به FSHD2، با ناهنجاری هایی که روی صورت یا سر تأثیر می گذارد، مشخص می شوند، مورد نیاز است.
نقل قول: Inoue K، Bostan H، Browne MR، Bevis OF، Bortner CD، Moore SA، Stence AA، Martin NP، Chen SH، Burkholder AB، Li JL، Shaw ND. 2023 ضربه دوگانه DUX4: فاکتور رونویسی که باعث دیستروفی عضلانی نادر می شود اجداد بینی انسان را نیز می کشد.. Sci Adv 9(7):eabq7744.
پسر عموی کلسترول اثرات معکوس در ریه آسیب دیده دارد
به گفته محققان NIEHS و همکارانشان، یک مشتق کلسترول به نام 25-هیدروکسی کلسترول (25HC) نقش دوگانه ای در ریه های آسیب دیده دارد.
25HC در پاسخ های ایمنی نقش دارد و توسط یک واکنش شیمیایی به نام اکسیداسیون توسط آنزیم کلسترول-25 هیدروکسیلاز (CH25H) تولید می شود. اگرچه سطوح CH25H در ریه بالاترین میزان است، عملکرد آن در بیولوژی ریه نامشخص است.
محققان با استفاده از موش هایی با ریه های شدیدا آسیب دیده دریافتند که 25HC و CH25H نشت و التهاب عروق خونی را تشدید می کنند، یک پاسخ بیولوژیکی پیچیده ناشی از آسیب بافتی. در بیماران مبتلا به سندرم زجر تنفسی حاد، 25HC و CH25H در نمونه های سلولی و مایع ریه با نشانگرهای نشت میکروواسکولار، التهاب و شدت بالینی همراه بود.
در کنار یافته‌های گذشته، نتایج جدید نشان می‌دهد که اثرات عصاره‌های CH25H 25HC به میزان آسیب ریه بستگی دارد، با اثرات درمانی در التهاب خفیف، اما اثرات مضر در التهاب شدید. این نقش های دوگانه نشان می دهد که هدف قرار دادن دارویی CH25H در بیماری های انسانی احتمالاً چالش برانگیز است. به گفته نویسندگان، مطالعات آینده برای تعریف بهتر عملکرد CH25H در ریه و بررسی اینکه آیا دستکاری این مولکول ممکن است مزایای درمانی داشته باشد، ضروری است.
نقل قول: Madenspacher JH، Morrell ED، McDonald JG، Thompson BM، Li Y، Birukov KG، Birukova AA، Stapleton RD، Alejo A، Karmaus PW، Meacham JM، Rai P، Mikacenic C، Wurfel MM، Fessler MB. 2023 25-هیدروکسی کلسترول نشت عروقی را در هنگام آسیب حاد ریه تشدید می کند. JCI Insight e155448.
پروتئین ها برای ساختن هورمون تیروئید با هم کار می کنند
به گفته محققان NIEHS و همکارانشان، پروتئینی به نام GLI-Similar 3 (GLIS3) با سه پروتئین دیگر برای سنتز هورمون تیروئید هماهنگ می شود.
کم کاری مادرزادی تیروئید کمبود هورمون تیروئید در بدو تولد است. اشکال شدید این بیماری می تواند به عقب ماندگی رشد و ناتوانی ذهنی دائمی منجر شود. هم در انسان و هم در موش، کم کاری مادرزادی تیروئید به دلیل از دست دادن عملکرد GLIS3 ایجاد می شود، زیرا این پروتئین نقش مهمی در تولید هورمون تیروئید دارد. هنوز مشخص نیست که چگونه GLIS3 با پروتئین های دیگری به نام فاکتورهای رونویسی برای تنظیم بیان ژن های تیروئید همکاری می کند.
با استفاده از غدد تیروئید و سلول‌های جوندگان، محققان نشان دادند که GLIS3 در ارتباط با سه شریک پروتئینی کار می‌کند – جعبه جفت 8 (PAX8)، NK2 homeobox 1 (NKX2.1) و جعبه E1 (FOXE1). همه این پروتئین‌ها رونویسی ژن‌های دخیل در سنتز هورمون‌های تیروئید را با اتصال به مرکز نظارتی یکسان در این ژن‌ها کنترل می‌کنند.
اما GLIS3 بر اتصال PAX8 یا NKX2.1 به ژن های تیروئید تأثیر نمی گذارد. علاوه بر این، به نظر نمی رسد که GLIS3 با ایجاد تغییرات عمده در ساختار کروماتین، کمپلکس DNA-پروتئین که کروموزوم ها را تشکیل می دهد، رونویسی را تغییر دهد. به گفته نویسندگان، مطالعات آینده می تواند تعیین کند که آیا GLIS3 بر ساختار کروماتین تأثیر دارد یا اینکه چگونه پروتئین ممکن است در غیر این صورت ژن های تیروئید را فعال کند.
نقل قول: Kang HS، Grimm SA، Jothi R، Santisteban P، Jetten AM. 2023 GLIS3 رونویسی ژن های بیوسنتزی هورمون تیروئید را در هماهنگی با سایر فاکتورهای رونویسی تیروئید تنظیم می کند.. Cell Biosci 13(1):32.
نیکوتین ممکن است محافظت عصبی در برابر SARS-CoV-2 ارائه دهد
به گفته محققان NIEHS و همکارانشان، قرار گرفتن در معرض نیکوتین از مغز موش در برابر ایجاد علائم خاصی از عفونت و بیماری مرتبط با سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2) محافظت می کند. این نتایج نشان می‌دهد که می‌توان از اهداف بیولوژیکی نیکوتین برای کمک به افراد در جلوگیری از کووید طولانی‌مدت استفاده کرد.
SARS-CoV-2 ویروسی است که باعث بیماری کروناویروس 2019 (COVID-19) می شود که بیش از شش میلیون نفر را در سراسر جهان کشته است. افراد آلوده به SARS-CoV-2 در معرض خطر ابتلا به یک بیماری عصبی به نام کووید طولانی مدت هستند. علائم این بیماری شامل اختلال عملکرد شناختی، از دست دادن بویایی، اختلالات خواب، سردرد، سرگیجه، خستگی، درد عضلانی، اضطراب و افسردگی است.
حتی موارد خفیف نیز می‌توانند ساختار مغز را تغییر دهند، اما در مورد مکانیسم‌ها و عوامل خطری که به SARS-CoV-2 اجازه می‌دهد تا بر سیستم عصبی مرکزی تأثیر بگذارد، دانش کافی وجود ندارد. داده های اپیدمیولوژیک مورد بحث نشان می دهد که نیکوتین ممکن است شدت عفونت را کاهش دهد. با این حال اثرات درمانی احتمالی نیکوتین نامشخص است.
برای رفع این شکاف دانش، محققان موش‌ها را با SARS-CoV-2 تلقیح کردند و سپس به‌جای آب برای نوشیدن، محلول نیکوتین در اختیار برخی از آنها قرار دادند. تجویز نیکوتین مرگ و میر را تغییر نداد، اما RNA ویروسی و علائم بیماری را در مغز زیر مجموعه‌ای از موش‌های آلوده کاهش داد. به گفته نویسندگان، این یافته ها می تواند برای پیشگیری یا کاهش اختلالات عصبی ناشی از SARS-CoV-2 مورد استفاده قرار گیرد.
نقل قول: Letsinger AC، Ward JM، Fannin RD، Mahapatra D، Bridge MF، Sills RC، Gerrish KE، Yakel JL. 2023 قرار گرفتن در معرض نیکوتین احتمال بیان RNA SARS-CoV-2 و آسیب شناسی عصبی را در مغز موش hACE2 کاهش می دهد، اما نمی میرد.. Sci Rep 13(1):2042.
چگونه رایج ترین علف کش مورد استفاده بر سلول های انسان تأثیر می گذارد؟
به گفته محققان بخش سم شناسی ترجمه NIEHS، به نظر نمی رسد علف کش گلایفوسیت برای DNA انسان خطری ایجاد کند.
در طول 30 سال گذشته، گلایفوسیت به رایج ترین علف کش در ایالات متحده و در سراسر جهان تبدیل شده است. تحقیقات قبلی نشان داده است که گلایفوسیت و فرمولاسیون های مبتنی بر گلایفوسیت (GBF) می توانند به DNA آسیب برسانند (یعنی باعث سمیت ژنتیکی شوند) و نگرانی هایی را در مورد خطرات بالقوه سلامتی از جمله سرطان ایجاد می کنند. اما تعداد کمی از این مطالعات به طور مستقیم گلایفوسیت را با GBFs یا اثرات بین GBFs مقایسه کردند. مواد شیمیایی و سایر مواد به طور معمول برای سمیت ژنتیکی آزمایش می شوند زیرا آسیب DNA خطر تبدیل شدن سلول ها به سلول های سرطانی را افزایش می دهد.
برای رفع این شکاف دانش، محققان چگونگی تأثیر قرار گرفتن سلول های انسانی در معرض گلایفوسیت، متابولیت میکروبی گلایفوسیت به نام (آمینو متیل) فسفونیک اسید (AMPA)، GBF های مختلف و علف کش های اضافی را آزمایش کردند. به نظر نمی رسد گلایفوسیت و AMPA حتی در غلظت های بالا سمی باشند. برعکس، همه GBF ها و علف کش ها به غیر از گلایفوسیت به سلول ها آسیب می رسانند و برخی از این مواد شیمیایی به DNA آسیب می رسانند. تجزیه و تحلیل های اضافی نشان می دهد که گلایفوسیت نگرانی کم سم شناسی برای انسان است.
مشاهداتی که گلایفوسیت در سلول های انسانی ژنوتوکسیک نیست با آن مطابقت دارد یافته های قبلی برنامه ملی سم شناسیدر سال 1992 منتشر شد که گلایفوسیت برای موش هایی که به مدت سه ماه در معرض 50000 ppm گلایفوسات در رژیم غذایی خود قرار داشتند، ژنوتوکسیک نبود.
در مجموع، این نتایج نشان می دهد که گلایفوسیت به شکل جهش ژنی، شکسته شدن کروموزوم یا تغییر در تعداد کروموزوم باعث آسیب DNA نمی شود و سمیت سلولی (یعنی مرگ سلولی) مرتبط با GBF ها می تواند با سایر اجزای این ها مرتبط باشد. فرمولاسیون به عنوان مثال، موادی مانند سورفکتانت ها و مواد شوینده می توانند غشای سلولی را به خطر بیندازند یا در غیر این صورت منجر به مرگ سلولی شوند.
نقل قول: Smith-Roe SL، Swartz CD، Rashid A، Christy NC، Sly JE، Chang X، Sipes NS، Shockley KR، Harris SF، McBride SJ، Larson GJ، Collins BJ، Mutlu E، Witt KL. 2023 ارزیابی فعالیت ژنوتوکسیک علف‌کش گلیفوسیت، (آمینو متیل) فسفونیک اسید و فرمول‌های مبتنی بر گلایفوسیت با روش‌های آزمایشگاهی. Environ Mol Mutagen; doi: 10.1002/em.22534 [Online 7 March 2023].
