عامل محیطی – اکتبر 2020: گزارش های داخلی ماه

مدل‌سازی رایانه‌ای کاندیدهای دارو برای SARS-CoV-2 را شناسایی می‌کند

دانشمندان بخش برنامه ملی سم شناسی و همکارانشان از مدل سازی محاسباتی برای جستجو در پایگاه های داده و شناسایی داروهای موجود استفاده کردند که می توانند برای مبارزه با SARS-CoV-2، ویروسی که باعث COVID-19 می شود، تغییر کاربری داده شوند.

پروتئازها آنزیم هایی هستند که پروتئین ها را تجزیه می کنند. یک مرحله اساسی در تشکیل ذرات ویروسی عفونی، تخریب پروتئین های پیش ساز ویروسی توسط پروتئازهای ویروسی است. مهارکننده های پروتئاز، دسته ای از داروهای ضد ویروسی، فعالیت پروتئازهای ویروسی را مسدود می کنند. پروتئاز اصلی (Mpro) SARS-CoV-2 یک هدف دارویی پیشنهادی در برابر COVID-19 است. ساختار و فعالیت Mpro در خانواده کروناویروس بسیار حفظ شده است. در این مطالعه، داده‌های قبلی در مورد تداخلات دارویی با SARS-CoV Mpro برای توسعه مدل‌های کمی ساختار-فعالیت (QSAR) مورد استفاده قرار گرفت، که تیم از آن‌ها برای غربالگری عملی همه داروها در پایگاه داده DrugBank استفاده کرد. آنها 42 دارویی را شناسایی کردند که می‌توان آنها را علیه SARS-CoV-2 Mpro تغییر کاربری داد.

به دنبال این کشف، مرکز ملی پیشرفت علوم ترجمه (NCATS) داده های تجربی را در مورد فعالیت داروهای بالینی تایید شده علیه SARS-CoV-2 Mpro منتشر کرد. NCATS 11 دارو از 42 داروی محاسباتی شناسایی شده را آزمایش کرد و 3 دارو علیه SARS-CoV-2 Mpro نشان دادند. این کار توانایی مدل‌های QSAR را برای شناسایی داروهای فعال علیه SARS-CoV-2 تأیید کرد. (معاون رئيس جمهور)

نقل قول: Alves VM، Bobrowski T، Melo-Filho CC، Korn D، Auerbach S، Schmitt C، Muratov EN، Tropsha A. 2020. مدل‌سازی QSAR مهارکننده‌های SARS-CoV Mpro، سوفوگولیکس، سنی‌کریورووک، پروگلومتاسین و سایر داروها را به‌عنوان کاندیدای استفاده مجدد در برابر SARS-CoV-2 شناسایی کرد. مرکز اطلاع رسانی; doi:10.1002/minf.202000113 [Online 28 July 2020].

سطح اسید چرب مادر مرتبط با اندازه نوزاد

دانشمندان NIEHS و همکارانشان گزارش کردند که اسیدهای چرب غیراشباع چندگانه و مشتقات متابولیکی آنها به نام ایکوزانوئیدها در زنان باردار با اندازه نوزاد در هنگام تولد مرتبط است. این کار همچنین توصیف طولی جدیدی از ایکوزانوئیدهای پلاسمای خون را در سنین مختلف حاملگی ارائه می دهد. نتایج، ایکوزانوئیدهای التهابی را با پیامدهای نامطلوب رشد جنین مرتبط می کند.

غلظت اسیدهای چرب چند غیراشباع در پلاسمای خون، از جمله امگا 3 و امگا 6، در شرکت کنندگان در این مطالعه در هنگام تولد با وزن کم بیشتر و در هنگام تولد با وزن بالا کمتر بود. وزن تولد کوچک و بزرگ به ترتیب برابر یا کمتر از 10 و مساوی یا بیشتر از صدک 90 برای سن حاملگی تعریف شد. علاوه بر این، ایکوزانوئیدهای خاصی که از فرآیندهای التهابی این اسیدهای چرب به وجود می‌آیند، در موارد بارداری بسیار بالاتر بوده و منجر به وزن کم هنگام تولد می‌شود.

این یافته ها نشان می دهد که اختلال در تنظیم مسیرهای التهابی در دوران بارداری می تواند منجر به رشد غیر طبیعی جنین شود. این مطالعه بینش جدیدی در مورد انواع اسیدهای چرب و ایکوزانوئیدهایی که با چنین ناهنجاری هایی مرتبط هستند ارائه می دهد. (PR)

نقل قول: Welch BM، Keil AP، Van’t Erve TJ، Deterding LJ، Williams JG، Lih FB، Cantonwine DE، McElrath TF، Ferguson KK. 2020. پروفایل های طولی ایکوزانوئیدهای پلاسما در دوران بارداری و اندازه برای سن حاملگی در بدو تولد: یک مطالعه مورد-شاهدی تودرتو. PLoS Med 17(8):e1003271.

HNF4alpha پاسخ سرطان کبد به محدودیت متیونین را دیکته می کند

دانشمندان و همکاران NIEHS دریافتند که متابولیسم فاکتور هسته‌ای چهار آلفا (HNF4alpha) و اسید آمینه گوگرد (SAA) تعیین می‌کند که آیا محدودیت متیونین باعث کاهش رشد سرطان کبد می‌شود یا خیر. تحقیقات قبلی نشان داده است که محدود کردن دریافت متیونین در رژیم غذایی از تکثیر سرطان در چندین رده سلولی سرطانی جلوگیری می کند. هدف از این مطالعه تعیین مکانیسم‌های مولکولی دقیقی بود که در واکنش سلول‌های سرطانی مختلف به محدودیت متیونین نقش دارند.

HNF4alpha برای حفظ سلول های سالم کبد بسیار مهم است و سطح آن در سلول های سرطانی کبد کاهش می یابد. از دست دادن HNF4alpha منجر به تبدیل سلول‌های تمایز یافته به سلول‌های تمایز نیافته به نام سلول‌های مزانشیمی می‌شود که باعث ایجاد سرطان می‌شوند. این تیم نشان داد که HNF4alpha به صورت رونویسی متابولیسم SAA را تنظیم می کند. آنها همچنین نشان دادند که از بین رفتن آنزیم های HNF4alpha یا SAA در خطوط سرطان اپیتلیال کبد HNF4alpha مثبت، حساسیت به محدودیت متیونین یا داروی سرطان سورافنیب را کاهش می دهد. این شکست‌ها انتقال اپیتلیال – مزانشیمی را تسهیل می‌کنند و مهاجرت سلولی را فعال می‌کنند، که هر دوی آنها برای متاستاز لازم هستند. به طور خلاصه، محققان تعیین کردند که چه چیزی پاسخ سرطان کبد به محدودیت متیونین را کنترل می کند و یک نشانگر زیستی بسیار کاربردی برای درمان سرطان کبد تولید کردند. (NA)

نقل قول: Xu Q، Li Y، Gao X، Kang K، Williams JG، Tong L، Liu J، Ji M، Deterding LJ، Tong X، Locasale JW، Li L، Shats I، Li X. 2020. HNF4alpha متابولیسم اسید آمینه گوگرد را تنظیم می کند و حساسیت به محدودیت متیونین در سرطان کبد ایجاد می کند. Nat Commun 11(1):3978. (تاریخ)

یک رژیم غذایی پرچرب، مغز را دوباره سیم کشی می کند و مصرف غذاهای چرب را تشویق می کند

محققان NIEHS و همکاران موسسه ملی دیابت و بیماری های گوارشی و کلیوی، اساس عصبی را در پس انگیزه انتخاب غذاهای پرکالری به جای رژیم های متعادل کشف کرده اند. این یافته ها تا حدودی دشواری رژیم غذایی را توضیح می دهد.

یک گروه از موش ها یک رژیم غذایی استاندارد (SD) متشکل از غذای معمولی دریافت کردند و گروهی دیگر از رژیم غذایی پرچرب (HFD) استفاده کردند. هنگامی که موش های HFD به SD تغییر دادند، از خوردن امتناع کردند. حتی پس از روزه گرفتن برای تحریک اشتهای خود، موش های HFD غذای چرب را به غذای معمولی ترجیح دادند. تحقیقات انجام شده توسط گروه های دیگر نشان داده است که یک خوشه متراکم از نورون های تولید کننده پپتید مرتبط با آگوتی (AgRP) واقع در هسته کمانی هیپوتالاموس (ARC) مغز مسئول احساسات ناخوشایند مرتبط با گرسنگی و میل تحریک کننده به خوردن هستند. .

محققان با استفاده از یک حسگر کلسیم فلورسنت برای تشخیص پاسخ های تغییر یافته در نورون های ARCAgRP، عدم تطابق شدید بین سیگنال های گرسنگی در مقابل سیری و محتوای کالری واقعی را مشاهده کردند. جستجوی غذا، که به عنوان جستجوی غذا نیز شناخته می شود، معمولا این سیگنال را خاموش می کند. با این حال، برای موش‌های HFD که به SD روی آوردند، غذای معمولی دیگر قادر به کاهش کامل پاسخ نبود. نویسندگان همچنین مشاهده کردند که سیگنال دهی دوپامین، که مسئول احساسات لذت بخش غذا خوردن است، پس از قرار گرفتن در معرض HFD به میزان قابل توجهی در SD کاهش یافت. (SM)

نقل قول: Mazzone CM، Liang-Guallpa J، Li C، Wolcott NS، Boone MH، Southern M، Kobzar NP، Salgado IA، Reddy DM، Sun F، Zhang Y، Li Y، Cui G، Krashes MJ.. 2020. غذای پرچرب بیان هیپوتالاموس و مزولیمبیک محرک های مصرفی را تغییر می دهد. Nat Neurosci 23 (10): 1253-1266.

H/ACA snoRNA در طول تمایز سلول های بنیادی تنظیم می شود

به گفته محققان NIEHS، RNA های هسته کوچک H/ACA (snoRNAs) نوع سلولی خاص هستند و یک زیر مجموعه به طور خاص در طول تمایز تنظیم می شود. snoRNA‌های H/ACA مستقیماً شبه‌دیلاسیون می‌شوند، فرآیندی که در آن یوریدین – اوراسیل با یک قند متصل – برای تنظیم بیان ژن اصلاح می‌شود. از آنجایی که تغییرات در فراوانی برخی از snoRNA های H/ACA مشخصه سرطان های ریه، کولورکتال، سینه و کبد است، ممکن است به عنوان نشانگرهای زیستی تشخیصی یا اهداف درمانی عمل کنند.

تیم تحقیقاتی فراوانی snoRNA H/ACA را در چندین نوع سلول موش و در طول تمایز در مدل‌های سلولی که شامل سلول‌های بنیادی جنینی موش و سلول‌های ماهیچه‌ای جنینی می‌شد، مشخص کردند. دانشمندان با استفاده از روش نانواسترینگ nCounter برای اندازه گیری فراوانی آنها، الگوهای نوع سلولی خاص snoRNA های H/ACA را شناسایی کردند، دریافتند که فراوانی snoRNA به طور مداوم در طول تمایز در مدل های متعدد تنظیم می شود و نشان دادند که تغییرات مشاهده شده در فراوانی snoRNA تا حد زیادی مستقل از بیان ژن میزبان آنها نویسندگان مدلی را پیشنهاد می‌کنند که در آن تغییرات تنظیم‌شده در فراوانی snoRNA H/ACA در طول تمایز سلولی به تولید ریبوزوم‌های مختلف با الگوهای شبه‌دیلاسیون متفاوت کمک می‌کند. (RA)

نقل قول: McCann KL، Kavari SL، Burkholder AB، Phillips BT، Hall TMT. 2020. سطوح snoRNA H/ACA در طول تمایز سلول های بنیادی تنظیم می شود. Nucleic Acids Res 48 (15): 8686-8703.