عامل محیطی – سپتامبر 2022: گزارش های داخلی ماه

مطالعات سمیت دهانی در موش ها می تواند نتایج متناقضی ایجاد کند

به گفته محققان بخش NIEHS برنامه ملی سم شناسی، تکرارپذیری مطالعات ارزیابی سمیت دهانی در جوندگان ناشی از قرار گرفتن در معرض کوتاه مدت شیمیایی کمتر از حد انتظار است.

سازمان‌های نظارتی در حال حاضر برای تعیین طبقه‌بندی خطر، تخصیص برچسب‌گذاری مناسب برای هشدار به مصرف‌کنندگان و انجام ارزیابی خطر، به داده‌های سمیت دهانی جوندگان متکی هستند. با این حال، حوزه سم شناسی در حال توسعه رویکردهایی است که نیازی به استفاده از حیوانات آزمایشگاهی ندارد. برای تعیین انتظارات در مورد عملکرد این روش های جدید، لازم است یک مجموعه داده مرجع قابل اعتماد ایجاد شود که محدودیت ها و تنوع مطالعات سمیت حیوانی را مشخص کند.

برای رفع این نیاز، محققان داده های سمیت موش را برای 2441 ماده شیمیایی جمع آوری و تجزیه و تحلیل کردند. برای طبقه بندی خطر، آن ها سطح دوزی را که انتظار می رود بعد از یک بار مصرف خوراکی هر ماده باعث مرگ و میر 50 درصدی شود، بررسی کردند. به طور متوسط، مطالعات مکرر تنها در 60 درصد مواقع منجر به طبقه بندی خطرات مشابه برای یک ماده شیمیایی شده است. تجزیه و تحلیل های اضافی نشان داد که تکرارپذیری پایین نتایج احتمالاً به دلیل تنوع بیولوژیکی یا پروتکل ذاتی است. به گفته نویسندگان، این حاشیه عدم قطعیت می تواند برای ارائه زمینه مهم برای رویکردهای عاری از حیوانات استفاده شود.

نقل قول: Karmaus AL، منصوری K، To KT، Blake B، Fitzpatrick J، Strickland J، Patlewicz G، Allen D، Casey W، Kleinstreuer N. 2022. ارزیابی تنوع در مطالعات سمیت سیستمیک خوراکی حاد در موش. Toxicol Sci 188 (1): 34-47.

اجتناب از فتالات ها می تواند از زایمان زودرس جلوگیری کند

به گفته محققان NIEHS و همکارانشان، قرار گرفتن در معرض فتالات در دوران بارداری ممکن است یک عامل خطر قابل پیشگیری برای زایمان زودرس باشد.

فتالات ها مواد شیمیایی مصنوعی هستند که در محصولات مصرفی روزمره مانند اقلام مراقبت شخصی و فرآوری و بسته بندی مواد غذایی استفاده می شوند. در نتیجه، قرار گرفتن در معرض فتالات در بین افراد باردار گسترده است. اما شواهد در مورد ارتباط بالقوه بین قرار گرفتن در معرض فتالات و زایمان زودرس، که تقریباً 10 درصد از حاملگی ها را در ایالات متحده تحت تأثیر قرار می دهد و یکی از علل اصلی مرگ و میر و عوارض نوزادان است، متفاوت است.

برای رسیدگی به این موضوع، محققان 11 متابولیت فتالات را در نمونه های ادرار جمع آوری شده از 6045 زن باردار که در 16 مطالعه در ایالات متحده در چهار دهه گذشته شرکت داشتند، تجزیه و تحلیل کردند. به گفته نویسندگان، این مطالعه بزرگترین مطالعه آینده نگر در مورد قرار گرفتن در معرض فتالات در بارداری و زایمان زودرس است.

غلظت های بالاتر برای چندین فتالات رایج با شانس بیشتری برای زایمان زودرس همراه است. به طور خاص، مونو-N-بوتیل فتالات، مونو-ایزوبوتیل فتالات، مونو(2-اتیل-5-کربوکسی پنتیل) فتالات و مونو(3-کربوکسی پروپیل) فتالات خطر افزایش یافته است.

تجزیه و تحلیل های اضافی نشان داد که مداخلات فرضی برای کاهش قرار گرفتن در معرض فتالات های متعدد می تواند منجر به کاهش قابل توجهی در زایمان های زودرس شود. همانطور که نویسندگان خاطرنشان می کنند، این یافته ها نیاز به بهداشت عمومی و اقدامات سیاستی برای کاهش قرار گرفتن در معرض فتالات در بین افراد باردار را برجسته می کند.

نقل قول: Welch BM، Keil AP، Buckley JP، Calafat AM، Christenbury KE، Engel SM، O’Brien KM، Rosen EM، James-Todd T، Zota AR، Ferguson KK، قرار گرفتن در معرض فتالات جمع شده و گروه مطالعه زایمان زودرس. الشوابکه آن، کوردرو جی اف، میکر جی دی، بارت ES، بوش NR، نگوین RHN، ساتیانارایانا اس، سوان SH، کانتون واین دی، مک الراث تی اف، آلبورگ جی، دابلیا دی، استارلینگ AP، هاوزر آر، مسرلیان ی، براد آژانگ , Eskenazi B, Harley KG, Holland N, Bloom MS, Newman RB, Wenzel AG, Braun JM, Lanphear BP, Yolton K, Factor-Litvak P, Herbstman JB, Rauh VA, Drobnis EZ, Sparks AE, Redmon JB, Wang C , Binder AM, Michels KB, Baird DD, Jukic AMZ, Weinberg CR, Wilcox AJ, Rich DQ, Weinberger B, Padmanabhan V, Watkins DJ, Hertz-Picciotto I, Schmidt RJ. 2022. ارتباط بین بیومارکرهای ادراری قبل از تولد قرار گرفتن در معرض فتالات و زایمان زودرس: مطالعه تلفیقی از 16 گروه آمریکایی. JAMA Pediatr 11: e222252.

این ساختارها روند ترمیم DNA را روشن می کند

به گفته محققان NIEHS و همکارانشان، تجزیه و تحلیل عمیق ساختارهای کریستالی نشان می دهد که چگونه آنزیمی به نام پلیمراز لامبدا به هنگام شکستن هر دو رشته مارپیچ دوگانه DNA کمک می کند.

یکپارچگی ژنومی تحت تهدید قریب الوقوع شکستگی ناشی از قرار گرفتن در معرض محیطی در برابر تشعشعات یونیزان وجود دارد. سمی ترین شکل آسیب ژنومی در شکستگی های دو رشته ای DNA (DSBs) رخ می دهد که تداوم آن می تواند منجر به سرطان و سایر بیماری ها در انسان شود. DSB ها را می توان توسط مسیر اتصال انتهایی غیر همولوگ (NHEJ) ترمیم کرد، که به طور موثر از از دست دادن توالی جلوگیری یا به حداقل می رساند. در طی این فرآیند، پلیمراز لامبدا شکاف‌های توالی زیرلایه‌های DSB را پر می‌کند.

محققان ساختارهای کریستالی اشعه ایکس را برای درک بهتر نحوه درگیر شدن پلیمراز لامبدا با بسترهای DSB مورد بررسی قرار دادند. تجزیه و تحلیل آنها امکان تجزیه سایت فعال آنزیم را به مهم ترین اجزای آن فراهم کرد.

نتایج نشان داد که ویژگی‌های ساختاری کلیدی و شبکه‌های پیوند هیدروژنی برای تثبیت همزمان هر دو طرف شکست DNA ضعیف و بالقوه سمی در طول NHEJ کار می‌کنند. علاوه بر این، یافته ها نقش مهمی را که توسط یک ویژگی ساختاری به نام حلقه شست ایفا می شود که منحصر به فرد پلیمراز لامبدا است، برجسته می کند. به گفته نویسندگان، چنین اطلاعاتی مبنای محکمی برای تحقیقات آتی تعمیر DSB توسط NHEJ است.

نقل قول: Kaminski AM، Chiruvella KK، Ramsden DA، Bebenek K، Kunkel TA، Pedersen LC.. 2022. تجزیه و تحلیل سیناپسیس گسست دو رشته ای متنوع با Poll مبنایی برای ویژگی منحصر به فرد بستر در اتصال انتهایی غیر همولوگ را نشان می دهد. Nat Commun 13(1):3806.

دو هورمون تشکیل طبیعی بیضه را در موش تضمین می کند

به گفته دانشمندان NIEHS و همکارانشان، نگهداری صحیح از ساختارهای بیضه در جنین موش به هورمون هایی به نام هورمون ضد مولر (AMH) و اکتیوین B بستگی دارد.

محققان دریافتند که این دو هورمون با هم کار می کنند تا هویت سلول های سرتولی را حفظ کنند. این سلول های بیضه نقش مهمی در تشکیل بیضه و تولید اسپرم دارند. تصور می شود که ظاهر سلول های سرتولی در بیضه های جنینی منحصراً توسط فاکتورهای رونویسی در سلول ها کنترل می شود. در کمال تعجب، این گروه در آزمایشگاه زیست شناسی تولیدمثلی و تکاملی دریافتند که AMH و اکتیوین B، هر دو هورمون، و نه فاکتورهای رونویسی، برای حفظ برنامه بیضه در سلول های سرتولی مورد نیاز هستند.

فقدان این هورمون‌های مشتق از سلول سرتولی منجر به تغییر جنسی نسبی شد و منجر به تشکیل تخمک – غدد جنسی با ویژگی‌های بیضه‌ها و تخمدان‌ها شد. Ovotestis تا بزرگسالی باقی می ماند و هم اسپرم و هم تخمک تولید می کند، یک پدیده جالب که بیشتر در گونه های غیر پستانداران مانند ماهی رخ می دهد.

به گفته نویسندگان، این یافته ها می تواند اثرات به اصطلاح فری مارتین را در گوسفند و گاوهای باردار حامل دوقلوهای XY و XX توضیح دهد که توسط دانشمند یونانی مارکوس ترنتیوس وارو در 27 قبل از میلاد توصیف شد. در این موارد، دوقلو XX تحت تأثیر دوقلو XY ساختارهای بیضه ایجاد می کند. به طور خاص، AMH و اکتیوین B تولید شده توسط جنین XY می توانند به عنوان عوامل مارتین آزاد عمل کنند که می تواند تخمدان جنین دوقلو XX را مردانه کند و دوقلو XX را نابارور کند. علاوه بر این، این مطالعه همچنین ممکن است بینشی در مورد مکانیسم های پشت اختلالات رشد جنسی در انسان ارائه دهد.

نقل قول: Rodriguez KF، Brown PR، Amato CM، Nicol B، Liu CF، Xu X، Yao HH. 2022. حفظ سرنوشت سلول های سوماتیک در بیضه جنین موش با عملکرد اتوکرین/پاراکرین AMH و اکتیوین B. Nat Commun 13(1):4130.

چگونه کروناویروس ها از حسگرهای ایمنی فرار می کنند

به گفته محققان NIEHS و همکارانشان، یک مطالعه جدید نشان می دهد که چگونه سندرم حاد تنفسی ویروس کرونا 2 (SARS-CoV-2)، ویروسی که باعث COVID-19 می شود، مولکول های ویروس را تخریب می کند تا از شناسایی توسط سیستم های دفاعی میزبان جلوگیری کند.

SARS-CoV-2 میلیون ها نفر را در سراسر جهان آلوده کرد و منجر به همه گیری مداوم شد. علی‌رغم توسعه سریع واکسن‌های مؤثر، به‌دلیل انواع در حال ظهور SARS-CoV-2 و گسترش عفونت‌های پیشرو در بین افرادی که قبلاً واکسینه شده‌اند، به درمان‌های جدید نیاز فوری دارند.

یک هدف ضد ویروسی امیدوارکننده، پروتئین غیرساختاری به نام Nsp15 است. کروناویروس‌ها این آنزیم را برای جدا کردن مولکول‌های RNA ویروسی تولید و به کار می‌گیرند و ترجیحاً نوکلئوزید یوریدین را هدف قرار می‌دهند، بنابراین از تشخیص توسط حسگرهای ایمنی میزبان جلوگیری می‌کنند. با این حال، Nsp15 یکی از کم مطالعه‌ترین پروتئین‌های غیرساختاری است و مشخص نیست که چگونه این آنزیم RNA دو رشته‌ای را شناسایی و پردازش می‌کند.

برای رفع این شکاف دانش، محققان از میکروسکوپ الکترونی برودتی برای آشکار کردن ساختارهای SARS-CoV-2 متصل به RNA دو رشته‌ای استفاده کردند. نتایج نشان می‌دهد که Nsp15 RNA دو رشته‌ای را با استفاده از مکانیزم منحصر به فرد بازگردانی پردازش می‌کند. به طور خاص، یوریدین درگیر از مارپیچ RNA دو رشته ای منحرف می شود و خود را در محل فعال برش قرار می دهد. به گفته نویسندگان، این کار چندین رابط RNA-پروتئین را نشان می دهد که می توانند برای طراحی دارویی مبتنی بر ساختار هدف قرار گیرند.

نقل قول: Frazier MN، Wilson IM، Krahn JM، Butay KJ، Dillard LB، Borgnia MJ، Stanley RE. 2022. U معکوس: مبنای ساختاری برای برش dsRNA توسط اندوریبونوکلئاز SARS-CoV-2. Nucleic Acids Res 50 (14): 8290-8301.