پل رسوب. شرایط بسیار کمی وجود دارد که من در سه سال گذشته به همان اندازه آموخته ام سینمایتخلفات مرتبط با آن. ما به تازگی سنگ بنای بحرانی 100 سینژپایی را پشت سر گذاشته ایم و در کارآزمایی بالینی ما – یک مطالعه تدریجی از تاریخ طبیعی ()سینمای بود) علاوه بر این ، نظرسنجی ما با استفاده از داده های دنیای واقعی برای بیش از 2500 سال به بیماران در اوایل سال جاری آنلاین شد. ما به طور فزاینده ای به عنوان دامنه تشنج رفلکس مشاهده شده در این حالت و اثر انگشت منحصر به فرد در مشخصات حسی شناخته می شویم ، که خصوصیات رفتاری آن را توصیف می کند. در یک انتشار اخیر ما جنبه دیگری از آن را مطالعه کرده ایم سینمای این تاکنون مورد غفلت واقع شده است. ما سعی کردیم بفهمیم چه اتفاقی می افتد سینمای گزینه ها در خانواده ها کار می کنند و برای درمان های پیروزمند و دقیق چه معنی دارد.
شکل 1. گزینه های خانوادگی در سینمای مرزهای اختلال توسعه عصبی پیچیده را تشریح می کند. (الف) شجره نامه پنج خانواده گزارش شده در مطالعه ما توسط هریسون و همكاران ، از جمله سه خانواده با انواع پروتئین ، Crossed (خانواده های 1-3) و دو خانواده با انواع بدخلقی (خانواده های 4-5). به طور کلی ، ارائه خانواده تا 3 ٪ از کل اختلالات SYNGAP1 را نشان می دهد. (ب) یک نوع طیف خانواده سینمای گزینه هایی که به مختلف نقشه برداری شده است سینمای ایزوفرم ها خوشه های خانوادگی انواع Syngap1 در اگزون های 1-4 ، اما ارائه های بالینی لزوماً در همه افراد ضعیف نمی شوند.
سینمای پیشهدر پست خانوادگی ما سینمای گزینه هایی به رهبری آلیشیا هریسون و جیل مک کی سعی کرده اند طیف فنوتیپ ها را در ارائه خانواده از این رشد عصبی پیچیده با صرع درک کنند. چرا این برای مأموریت بیشتر مهم است سینمایPrommis ، مطالعه ما در مورد یک کارآزمایی بالینی؟
نقاط پایانی. موارد خانوادگی در تعیین نتایج برای آینده مفید است سینمای تست ها از دو طریق. اول ، میراث خانوادگی منظره ای منحصر به فرد از کل فنوتیپ های مرتبط با تک را ارائه می دهد سینمای گزینه ، یعنی کدام خصوصیات بالینی توسط نسخه علی تعیین می شود و ویژگی های آن حتی بین اعضای خانواده با همان گزینه متغیر است. به عنوان مثال ، GEFS+ طیف در SCN1a در مورد ویژگی های اصلی یک داده شده به ما بیاموزید SCN1a گزینه دوم ، ارائه بالینی گزینه های خانواده اغلب شدیدتر از آن است دن نوو گزینه ها بنابراین ، آنها ایده ای از پایان ضعیف طیف بیماری را ارائه می دهند. هر دو عامل – تنوع و طرح طیف کامل – هنگام تلاش برای فهمیدن چه نتیجه ای به نظر می رسند. در اینجا سه مشاهده از مطالعه ما برای پنج خانواده مبتلا به ارثی آورده شده است سینمای گزینه ها
1 – فنوتیپ. ما سه خانواده را با بیماری زا ارثی توصیف می کنیم سینمای گزینه ها علاوه بر دو خانواده با انواع ارثی و ارثی با اهمیت نامشخص (VUS). افراد دو خانواده دارای ارائه بالینی بودند که از آنچه که معمولاً مشاهده می کردیم ، به خصوص با توجه به شدت اختلافات رشد و اوتیسم ، شدیدتر از آنچه که معمولاً مشاهده می کردیم ، داشتند. با این حال ، زیرگروه های صرع مشخصه هستند سینمایاختلالات مرتبط با فرکانس بالای تشنج غیبت و میوکلیوم پلک ها. ویژگی های اوتیسم ، که در مقیاس ارزیابی اوتیسم (CARS) رتبه بندی شده است ، در 4/5 افراد حداقل بود. ضریب کاری کامل در مقیاس به طور رسمی در هر دو نفر در خانواده 2 مورد آزمایش قرار گرفت و 67 و 68 بود ، نتایج حاصل از آستانه بین ناتوانی کمی فکری و عملکرد فکری مرزی. نمرات موتور اندازه گیری شده توسط GMFM-66 برای همه افراد پس از هشت سال ، مطابق با تحرک عملکردی خوب ، 80 یا بیشتر است. با این حال ، هر دو فرد از خانواده 1 ، یک مدل ترکیبی تر با یک معمولی نشان دادند سینمای ارائه ارزیابی های بالینی رسمی برای فردی که علائم شدید اوتیسم (CARS) و نتیجه حرکتی ناخالص پایین تر دارد ، در دسترس بود. به طور خلاصه در حالی که برخی از خانواده ها سینمای ارائه های موجود با کارکردهای ضعیف در سطح جهانی صحیح نیست. به طور خلاصه ، خانواده در مقابل پراکنده سینمای به اندازه سندرم دراو در برابر GEFS+واضح نیست.
2 – نوع طیف. او سینمای ژان یک ویژگی غیرمعمول دارد زیرا برخی ایزوفرم ها از چهار اگزون اول ژن استفاده نمی کنند. بر این سینمای ایزوفرم ها دست نخورده باقی خواهند ماند. این یک سؤال مداوم در زمینه این است که آیا افراد مبتلا به انواع اگزون 1-4 عملکرد کمتری دارند یا اینکه ارائه های سنگین و ضعیف مستقل از محل نوع هستند. در مطالعه ما ، هر سه خانواده در چهار اگزون اول انواع داشتند. با این حال ، همانطور که قبلاً ذکر شد ، ارائه خانواده 1 از گسترده تر قابل تشخیص بود سینمای ارائه به طور خلاصه در حالی که خانواده است سینمای به نظر می رسد که گزینه ها در چهار اگزون اول بیشتر ظاهر می شوند ، هنوز مشخص نیست که پیامدهای فنوتیپی واقعی چیست. درک بهتر از داستان “Exclon 1-4” ، از جمله داده های خاص در مورد بیان اطلاعات ، همچنان یک هدف مداوم از آن است سینمای Prommis و کار ما در Endd.
3 – طبقه بندی انواع. علاوه بر سه خانواده با انواع بیماری زا ارثی ، ما دو خانواده را با انواع جدید و ارثی Missense شناسایی کرده ایم. با توجه به اینکه این گزینه ها به ارث رسیده اند ، آنها به عنوان انواع اهمیت نامشخص (VU) طبقه بندی می شوند. زیرا دامنه فنوتیپی مطابق با گسترده تر بود سینمایارائه ، وسوسه انگیز است که دادگاه تجدید نظر کنید و این دلایل را در نظر بگیرید. با این حال ، ما به این سؤال متفاوت نزدیک شدیم. با شرکت در تلاش های گسترده تر کلینگن در هشت سال گذشته ، ما در عوض پرسیدیم که چه چیزی لازم است تا به طور رسمی این انواع این گزینه ها را در نظر بگیریم (یا برخلاف خوش خیم یا احتمالاً خوش خیم).
ACMG/AMP. به طور کلی ، تبدیل شدن به یک مهارت با معیارهای مربوط به درمان برای انواع ACMG/AMP برای جامعه جامعه ژنتیکی صرع بسیار مهم است ، زیرا درک کامل از این معیارها برای اولین بار برای تغییر آنها بر اساس دانش ما در مورد صرع بالینی است (همانطور که قبلاً برای آن برای آن قبلاً برای آن برای آن انجام داده ایم ، قبلاً برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن است. این در حال حاضر برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن برای آن است (همانطور که قبلاً در مورد دانش صرع بالینی انجام داده ایم (همانطور که قبلاً در مورد دانش صرع بالینی انجام داده ایم (همانطور که قبلاً برای آنها انجام داده ایم SCN1a. ، SCN2a. ، SCN3aوت SCN8a). برای دو ارثی سینمای گزینه ها ، محدودیت های قاب درمانی نوع فعلی ما به وضوح نشان داده شده است. نه پیش بینی های محاسباتی (PP3/BP4) ، داده های مورد (PS4) و نه مکانی در نقاط داغ (PM1) در جهت مشخصی برای این انواع کارگردانی نمی شوند. علاوه بر این ، هیچ تجزیه و تحلیل عملکردی برای سینمای (PS3) که می تواند برای درک تأثیر این گزینه ها استفاده شود. به طور خلاصه ارزش آن را دارد که طبقه بندی را بهبود بخشید سینمای گزینه ها با اصلاح در قاب طبقه بندی برای طبقه بندی ACMG/AMP ، زیرا این معیارها در نهایت در مورد آزمایشات بالینی اعمال می شود. این بخشی از کار فعلی ما در کارگروه Clingen ما است.
آنچه شما باید بدانید ارائه خانواده نگاهی منحصر به فرد به طیف بالینی و تنوع ارائه می دهد سینمایتخلفات مرتبط با آن. مرزهای فنوتیپی به همان اندازه که توسط سایر ژنهای صرع انتظار می رود ، در جایی که گزینه های پراکنده و خانوادگی وجود دارد ، مشخص نیست. برخلاف سایر اختلالات سیناپس stxbp1تخلفات مرتبط با آن و DNM1-تخلفات کنترل شده ، ارائه خانواده تا 3 ٪ از سینمایتخلفات مرتبط با آن. طبقه بندی انواع ارثی Missense یک چالش مداوم خواهد بود ، اما ما می توانیم از تجربه خود در اصلاح معیارهای ACMG/AMP برای به حداکثر رساندن درک بالینی و مولکولی خود استفاده کنیم سینمایاین معیارها را دقیق تر کنید و وزن VUS را کاهش دهید.
اینگو هلبیگ یک متخصص مغز و اعصاب و اکسپلورر در ژنتیک صرع است که در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) ، ایالات متحده کار می کند.
