داروهای دارویی می‌توانند جان انسان‌ها را نجات دهند، اما مصرف این داروها طبق تجویز – به‌ویژه در میان آنهایی که بیماری‌های مزمن دارند – به دلایل مختلفی می‌تواند چالش برانگیز باشد. بهبود پایبندی می تواند پیامدهای نامطلوب بهداشتی، بستری شدن در بیمارستان و مرگ های قابل پیشگیری را کاهش دهد و در عین حال هزینه های مراقبت های بهداشتی را کاهش دهد. تا 300 میلیارد دلار در سال فقط در ایالات متحده
یکی از راه‌های بالقوه برای افزایش پایبندی، کاهش تعداد دفعات نیاز فرد به مصرف داروهای خود است. این را می توان از طریق یک سیستم رهش کنترل شده به دست آورد، که در آن یک تزریق منفرد حاوی دارویی است که به طور مداوم در طول مدت زمان طولانی در بدن آزاد می شود. متأسفانه، بسیاری از سیستم‌های رهاسازی کنترل شده، بخش قابل توجهی از محموله خود را تحویل می‌دهند بلافاصله پس از تزریق، که می تواند منجر به دوز ناسازگار دارو شود – در ابتدا داروی بیشتری آزاد می شود (به طور بالقوه منجر به مسمومیت می شود) و داروی کمتری در طول زمان آزاد می شود (به طور بالقوه در دوز بسیار کم برای مؤثر بودن). سیستمی که بتواند دوزهای فردی را در مقاطع زمانی خاص آزاد کند، می‌تواند روش تحویل داروها را متحول کند، از واکسیناسیون چند دوز گرفته تا داروهای روزانه.
در پاسخ به این چالش، محققان دانشگاه رایس PULSED (برای ذرات یکنواخت مایع شده و مهر و موم شده برای کپسولاسیون دارو) را توسعه دادند. روش آنها، اخیرا گزارش شده در مواد پیشرفته، میکروذرات دارویی را ایجاد می کند که می توانند برای تخریب و آزادسازی بار درمانی خود روزها یا هفته ها پس از تزریق مهندسی شوند. با ترکیب چندین میکروذره با زمان‌های متلاشی شدن مختلف در یک تزریق، محققان می‌توانند فرمول دارویی ایجاد کنند که دوزهای زیادی را در طول زمان ارائه می‌کند.
“به عنوان یک حوزه، ما دائما در تلاش برای توسعه موثر و کارآمد هستیم سیستم های دارورسانی لوئیزا راسل، دکترای دکتر، مدیر برنامه در بخش علوم و فناوری اکتشاف در مؤسسه ملی تصویربرداری زیست پزشکی و مهندسی زیستی (NIBIB) می‌گوید که مزایای درمانی را به حداکثر می‌رساند و عوارض جانبی را به حداقل می‌رساند، که در نهایت می‌تواند تبعیت از درمان را بهبود بخشد. با ترکیب دوزهای متعدد در یک درمان واحد، سیستم رهش کنترل شده شرح داده شده در اینجا می تواند چشم انداز درمانی را تغییر دهد و به طور بالقوه نیاز به تجویز مکرر دارو را چه در خانه و چه در کلینیک نفی کند.
میکروذرات پالسی از PLGA یا پلی (لاکتیک کوگلیکولیک اسید)، پلیمری که معمولاً در تعدادی از دستگاه‌های مورد تأیید FDA استفاده می‌شود، تشکیل شده‌اند. PLGA از واحدهای تکرارشونده اسید لاکتیک و اسید گلیکولیک، دو مولکول که به طور طبیعی در بدن ما وجود دارند، تشکیل شده است. با افزایش طول کل پلیمر، اصلاح نسبت اسید لاکتیک به اسید گلیکولیک، و “درپوش” انتهای پلیمر با مولکول های مختلف، محققان می توانند تعیین کنند که چقدر طول می کشد تا PLGA تجزیه شود (و در نتیجه داروی درمانی آن را آزاد کند. ظرفیت ترابری) . کوین مک هیو، نویسنده ارشد این مطالعه، دکتری، استادیار دانشگاه رایس، توضیح داد: «در مورد ما، ما می‌توانیم جمعیت‌های میکروذرات را با ترکیب‌های مختلف PLGA ترکیب کنیم، که هر یک از آنها کل محتوای خود را در یک نقطه از زمان آزاد می‌کنند». این به ما امکان می‌دهد در زمان‌های خاص و از پیش تعیین‌شده به رویدادهای انتشار چندگانه دست پیدا کنیم.»
این ریزذرات بارگذاری شده با دارو به این صورت ساخته می‌شوند: PLGA نیمه مایع گرم شده در قالب فشرده شده و سپس سرد می‌شود و در استوانه‌های توخالی با سوراخی در بالا جامد می‌شود. هسته هر ریز ذره با محموله درمانی پر می شود و سپس قسمت بالای ریز ذره گرم می شود و باعث می شود PLGA ذوب شود و از طریق دهانه جریان یابد تا دارو در داخل آن بسته شود. ذرات اولیه ای که محققان توسعه دادند 400 میکرومتر قطر داشتند ضخامت یک سکه حدود 1350 میکرومتر است).
به عنوان اولین گام، محققان چهار پوسته ریز ذره PLGA مختلف را با دکستران (نوعی قند) که با یک مولکول فلورسنت برچسب گذاری شده بود پر کردند و به آنها اجازه داد به راحتی رها شدن محموله را تجسم و اندازه گیری کنند. آنها ریزذرات را در یک بافر دمای بدن انکوبه کردند تا شرایط دنیای واقعی را تقلید کنند و دریافتند که ریزذرات بسته به فرمول PLGA، محتویات خود را در فواصل زمانی بین هشت تا 31 روز آزاد می‌کنند. نکته مهم این است که محققان دریافتند که هر فرمول ریز ذره بار خود را به سرعت آزاد می کند و 75 درصد دکستران را در حدود یک تا سه روز تخلیه می کند. زمانی که آزمایش ها را با موش ها تکرار کردند، نتایج مشابهی داشتند.
مک هیو گفت: «اگرچه در این مطالعه زمان تجزیه ریز ذرات را تا حدود پنج هفته افزایش دادیم، اما فقط شروع به پرداختن به ترکیبات PLGA برای افزایش بیشتر زمان تخریب و انتشار داروی بعدی کرده‌ایم.» “بر اساس کار قبلی ما با سیستم های دیگر، ما مطمئن هستیم که با تغییر طول PLGA و نسبت اجزاء، می توانیم انتشار را تا شش ماه و احتمالاً بسیار بیشتر افزایش دهیم.”
پس از اینکه محققان فرآیند تولید ریزذره خود را بهینه کردند، باید اطمینان حاصل می کردند که داروی دارویی پس از مهر و موم شدن داخل آن همچنان قابل استفاده است. بسیاری از داروها – به ویژه عوامل بیولوژیکیکه با استفاده از اجزای زنده ساخته شده اند – به گرما حساس هستند که محققان از آن برای مهر و موم کردن ریزذرات خود استفاده می کنند. علاوه بر این، محققان می‌خواستند مطمئن شوند که نگهداری طولانی‌مدت در بدن انسان – شرایطی که میکروذرات را گرم و اسیدی می‌کند – بر دارو تأثیر منفی نخواهد گذاشت. آنها بواسیزوماب (یک آنتی بادی تایید شده توسط FDA که برای درمان چندین نوع سرطان استفاده می شود) را در میکروذرات خود همراه با انواع مختلف مواد کمکی (تثبیت کننده های دارویی غیر فعال) کپسوله کردند و فعالیت دارو را ارزیابی کردند. با ترکیب مناسب مواد کمکی، ریزذرات بواسیزوماب زیست فعال و زنده را حتی پس از هفته ها تحت شرایط شبیه سازی شده بدن آزاد می کنند.
در نهایت، محققان می خواستند پوسته را گسترش دهند و میکروذرات خود را کوچکتر کنند. در حالی که ذرات اصلی می توانند به راحتی از یک سوزن گیج 18 عبور کنند که معمولاً برای مواردی مانند خونگیری استفاده می شود، سوزن های کوچکتر برای واکسیناسیون کودکان و تجویز انسولین ترجیح داده می شوند که معمولاً بین 22 تا 31 گیج است. محققان با استفاده از یک قالب کوچکتر و همان روش ساخت، توانستند ریزذرات را تا قطر 100 میکرومتر کوچک کنند. مک هیو گفت که ظرفیت بارگیری این ریزذرات ریز 50 برابر کمتر از ریزذرات اصلی است، اما به طور بالقوه می توان از آنها حتی با کوچکترین سوزن های رایج استفاده کرد. کار آینده شامل ارزیابی زمان پوسیدگی و انتشار محموله این ذرات کوچک شده خواهد بود.
مک هیو گفت: “مسیرهای تجویز دارو اغلب در زمینه پزشکی دارویی دست کم گرفته می شود.” “مطالعه ما، اگرچه هنوز در مراحل اولیه توسعه خود است، می تواند روش واکسیناسیون های روتین و تجویز داروها را تغییر دهد و در نهایت باعث بهبود پایبندی به دارو و سلامت انسان شود.”
این تحقیق با کمک‌های مالی NIBIB (EB031495 و EB023833) همراه با کمک‌های مالی از بنیاد ملی علوم (NSF؛ کمک‌های مالی 1842494 و 2236422) و مؤسسه تحقیقات و پیشگیری از سرطان تگزاس (RR190056) پشتیبانی می‌شود.
این نکته برجسته علمی یک کشف تحقیقاتی بزرگ را توصیف می کند. تحقیقات پایه درک ما از رفتار و زیست شناسی انسان را افزایش می دهد، که زیربنای پیشرفت راه های جدید و بهتر برای پیشگیری، تشخیص و درمان بیماری است. علم یک فرآیند غیرقابل پیش بینی و تدریجی است – هر مطالعه علمی بر اساس اکتشافات گذشته، اغلب به روش های غیرمنتظره استوار است. اکثر پیشرفت های بالینی بدون دانش تحقیقات بنیادی امکان پذیر نخواهد بود.
مرجع مطالعه: Graf TP, Qiu SY, Varshney D, et al. یک پلت فرم مقیاس پذیر برای تولید ریزذرات زیست تخریب پذیر با انتشار داروی ضربانی [published online ahead of print, 2023 Mar 2]. Adv Mater. 2023; e2300228. doi:10.1002/adma.202300228
