به دنبال شواهدی که تقریباً 25 سال پیش با مطالعه مگس‌های میوه آغاز شد، محققان دریافتند که افزودن شکل بیش فعالی از پروتئین Rac2 به ماکروفاژها، سلول‌های ایمنی که پاتوژن‌ها را می‌خورند، باعث می‌شود آنها سلول‌های T را آدمخوار کنند. این روش جدید می تواند به طور بالقوه اثربخشی یک درمان سرطان در حال ظهور را افزایش دهد.
پروتئین های Rac برای مدت طولانی در دسترس بوده اند. این پروتئین‌ها که در تکامل عمیقاً حفظ شده‌اند، تصور می‌شود که در اولین سلول‌های هسته‌دار وجود داشته‌اند. اما با وجود سن آنها، دانشمندان هنوز در حال کشف اسرار آنها هستند. در یک مطالعه جدید، محققان دانشگاه کالیفرنیا، سانتا باربارا (UCSB) اطلاعات بیشتری در مورد نحوه عملکرد پروتئین‌های Rac و چگونگی بهبود بالقوه درمان سرطان کشف کردند.
ژنوم انسان سه پروتئین Rac را رمزگذاری می کند. Rac1 در همه جا بیان می شود، Rac2 عمدتاً در سلول هایی که اجزای خون را تولید می کنند (سلول های خون ساز)، و Rac3 عمدتاً در بافت مغز بیان می شود. برگشت داخل 1996محققانی که مگس‌های میوه را مطالعه می‌کنند دریافتند که پروتئین‌ها نقش مهمی در حرکت سلولی دارند و شکل بیش‌فعالی Rac1 که تنها در چند سلول در اتاقک تخم مگس بیان می‌شود، کل بافت را از بین میبرد.
Abhinava Mishra، نویسنده اصلی این مطالعه گفت: “فقط بیان این Rac فعال در شش تا هشت سلول، کل بافت را که از حدود 900 سلول تشکیل شده است، می کشد.”
این چیزی است که محققان در دهه 1990 به آن رسیدند. تا چند سال پیش بود که تحقیقاتی شروع شد که نشان می‌داد آدم‌خواری ممکن است علت این تخریب بافت باشد.
که در 2019مطالعه منتشر شده در مجله خون سه فرد غیرمرتبط با عفونت های مکرر و کمبود قابل توجه سلول های T، گلبول های سفید تخصصی که برای سیستم ایمنی ضروری هستند، گزارش کردند، که دارای همان جهشی بودند که Rac2 را بیش فعال می کرد. این مطالعه همچنین مشاهده کرد که بسیاری از نوتروفیل‌های بیمار، سلول‌هایی که میکروارگانیسم‌های مهاجم را به دام می‌اندازند و می‌بلعند، افزایش یافته است که نشان می‌دهد آنها مواد سلولی زیادی مصرف می‌کنند.
پس از خواندن این مطالعه، دنیس مونتل، که در مطالعه 1996 شرکت کرد و نویسنده مسئول مطالعه حاضر است، به این فکر کرد که آیا ناپدید شدن سلول های T به خاطر سلول های ایمنی ذاتی با Rac2 فعال است که آنها را می خورد، همانطور که در مورد میوه انجام شد. مگس می کند بنابراین مونتل و سایر محققان تمرکز خود را بر روی ماکروفاژها، همتای حریص نوتروفیل معطوف کردند. محققان ماکروفاژهای انسانی را با و بدون Rac2 بیش فعال به همراه سلول های T کشت دادند و دریافتند که ماکروفاژهای دارای Rac بیش فعال سلول های بیشتری مصرف می کنند و این فرضیه آنها را تایید می کند.
سپس، محققان با استفاده از نمونه‌های مغز استخوان موش‌هایی با همان جهش Rac2 بیش فعال که در بیماران مورد مطالعه در سال 2019 مشاهده شد، سلول‌های بنیادی مغز استخوان را به ماکروفاژ تبدیل کردند. آزمایش مشابهی انجام شد، اما این بار مخلوط ماکروفاژها و سلول های T با و بدون جهش Rac2. آنها دریافتند که نه تنها ماکروفاژهای دارای Rac فعال به میزان قابل توجهی سلول های T بیشتری مصرف می کنند، بلکه سلول های T با Rac2 فعال نیز در برابر مصرف آسیب پذیرتر هستند، خواه جهش داشته باشند یا نداشته باشند.
سپس ماکروفاژها را از مغز استخوان موش‌های نرمال و جهش یافته با Rac2 فعال کشت دادند. در هر گروه، ماکروفاژها برای بیان یک گیرنده ساختگی یا گیرنده آنتی ژن کایمریک (CAR) ساخته شدند که برای هدف قرار دادن سلول های B، نوع دیگری از سلول های ایمنی، طراحی شده اند. آنها دریافتند که ماکروفاژها با گیرنده های ساختگی سلول های B زیادی را نمی خورند. با این حال، ماکروفاژها با Rac بیش فعال و CAR دو برابر بیشتر از گروه CAR-فقط سلول های B خوردند. Rac2 فعال شده همچنین به نظر می رسد تعداد به اصطلاح “ابر خواران” را افزایش می دهد – ماکروفاژهای حریص که چندین سلول سرطانی را می خورند و می کشند.
مونتل گفت: “اگر Rac فعال را بدون گیرنده صحیح اضافه کنید، کاری انجام نمی دهد.”
CAR-T یک ایمونوتراپی سرطان مداوم برای سرطان است که از سلول‌های T خود بیمار استفاده می‌کند و آنها را با افزودن یک CAR مهندسی می‌کند تا به سلول‌ها کمک کند به آنتی‌ژن سلول سرطانی خاصی که سلول‌ها هدف قرار می‌دهند و به آن حمله می‌کنند بچسبند. این درمان در برابر برخی از انواع سرطان مانند لوسمی و لنفوم بسیار موثر است، اما سرطان هایی با تومورهای جامد هستند که به آن پاسخ نمی دهند. CAR-M، یکی از بستگان جدیدتر CAR-T که به جای سلول های T به ماکروفاژها متکی است، اخیراً در آزمایشات بالینی مورد استفاده قرار گرفته است و تاکنون بی خطر در نظر گرفته شده است. با این حال، محدودیت CAR-M این است که ماکروفاژهای CAR به جای خوردن و خوردن سلول‌ها، تمایل دارند سلول‌ها را نیش بزنند. بنابراین، بهبود مصرف کل سلول هدف یک هدف مهم است.
محققان علاقه مند به استفاده از ماکروفاژهای CAR تقویت شده با Rac – که آنها را “RaceCAR-M” در اعطای حق ثبت اختراع نامیدند – برای افزایش اثربخشی درمان های CAR-M هستند.
آنها همچنین قصد دارند به تحقیقات خود ادامه دهند تا ببینند آیا روش جدید آنها که در آزمایشگاه مؤثر بوده است، به سلول‌های ایمنی انسان تازه برداشت شده و مدل‌های سرطان حیوانی تبدیل می‌شود یا خیر. و آنها در حال بررسی نحوه عملکرد Rac2 در سطح مولکولی برای اعمال اثرات خود هستند.
مونتل گفت: “ما این مورد 25 ساله سرماخوردگی مگس میوه را داشتیم و آن را حل کردیم.” و به ما کمک کرد تا معمای نقص ایمنی غیرقابل توضیح انسانی را حل کنیم. و سپس از این دانش برای بهبود ایمنی درمانی سرطان بالقوه استفاده کردیم. این معما یکی پس از دیگری بود و راک پاسخی برای هر کدام بود.
این مطالعه در مجله منتشر شد PNAS.
منبع: UCSB از طریق EurekAlert!
