در اخیر مطالعهمحققان از موسسه فناوری هند (IIT)، جودپورفعالیت منحصر به فرد ضد آمیلوئید و شبه چاپرون پروتئین دفاعی میزبان، β را شناسایی کرد2-میکروگلوبولین که از تجمع ⍺-سینوکلئین جلوگیری می کند. تحقیقات آنها پتانسیل ایجاد اقدامات تشخیصی و درمانی برای بیماری های عصبی مانند بیماری پارکینسون را دارد.
آمیلوئیدها توده‌های چند پروتئینی هستند که به دلیل تا کردن اشتباه پروتئین‌ها تشکیل می‌شوند و با چندین اختلال عصبی مانند بیماری پارکینسون، بیماری آلزایمر و بیماری هانتینگتون مرتبط هستند. این دانه ها از پروتئین های مشترک تشکیل شده اند ورق β سازه های. تجمع یک پروتئین خاص، ⍺-سینوکلئین، با بیماری پارکینسون مرتبط است. در این بیماری، ⍺-سینوکلئین تجمع پیدا می کند اجساد لوی، در سلول های عصبی تجمع می یابد و منجر به انحطاط این سلول ها می شود. در نتیجه، این روند منجر به علائم بیماری از جمله حرکات آهسته، لرزش، سفتی و ناتوانی در حفظ وضعیت می شود.
β2-میکروگلوبولین یک پروتئین دفاعی میزبان است که به عنوان یک گیرنده بر روی تمام سلول های هسته دار بدن انسان وجود دارد. این پروتئین به دلیل ساختارهای ورقه بتا می تواند آمیلوئیدهایی را نیز تشکیل دهد که در مفاصل بیماران دیالیز طولانی مدت و با نارسایی کلیه رسوب می کنند. این رسوب منجر به وضعیتی به نام آمیلوئیدوز مرتبط با دیالیز می شود.
β2آمیلوئیدهای میکروگلوبولین با چندین بیماری مرتبط با کلیه مرتبط هستند. اگرچه مطالعات نشان داده است که بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله نهایی با افزایش خطر ابتلا به بیماری پارکینسون مواجه هستند، هیچ تداخلی بین ⍺-سینوکلئین و β گزارش نشده است.2-میکروگلوبولین تحقیقات قبلی همچنین نشان داده است که سایر پروتئین های آمیلوئید در چندین شرایط عملکرد ضد آمیلوئید دارند. در این اخیر مطالعه که در مجله زیست شناسی مولکولیدانشمندان نشان می دهند که چگونه β2مونومرهای میکروگلوبولین ممکن است به عنوان یک همراه عمل کنند، با ⍺-سینوکلئین تعامل کرده و تجمع آن را در مسیری متفاوت از مسیری که در بیماری پارکینسون مشاهده می‌شود هدایت می‌کنند و در نتیجه پیشرفت بیماری را متوقف می‌کنند.
نویسندگان ابتدا از یک برنامه مبتنی بر هوش مصنوعی استفاده کردند. AlphaFold2برای رمزگشایی نحوه تعامل β2-میکروگلوبولین با α-سینوکلئین. آنها دریافتند که بخش های زنجیره β (β1 و β2) α-سینوکلئین، که اغلب در فعل و انفعالات فیبریل های آمیلوئید نقش دارند، با آخرین زنجیره β در انتهای C β2-میکروگلوبولین تعامل دارند. این بخش های زنجیره β (β1 و β2) α-سینوکلئین نیستند
برای فعل و انفعالات آمیلوئیدی موجود است زیرا در حضور β2-میکروگلوبولین به یک ساختار چین خورده رسیده اند.
آنها بعداً این مهار آمیلوئید را با برهمکنش پروتئین-پروتئین با استفاده از تکنیک‌های متعدد، از جمله سنجش‌های پیوند متقابل و طیف‌سنجی همبستگی، بررسی کردند. IVF من در حال راه اندازی هستم. آزمایشات آنها تایید کرد که وجود β2-میکروگلوبولین به دلیل عملکرد شبه چاپرون از تشکیل آمیلوئید بتا سینوکلئین جلوگیری می کند (چاپرون ها پروتئین هایی هستند که به تا شدن پروتئین های دیگر کمک می کنند). این منجر به دانه های بدون ساختار می شود که نمی توانند آمیلوئیدها را دوباره تشکیل دهند.
این مطالعه علیرغم نبوغی که داشت، با مجموعه ای از موانع روبرو شد. خوشبو رانینویسنده اول این مطالعه، چالش هایی را که آنها در درک تعاملات پروتئین-پروتئین مسئول مهار تشکیل آمیلوئید و ایجاد الیگومرهای پایدار و غیر سمی هستند، توضیح داد.
ما با طراحی آزمایشی که امکان اندازه‌گیری غیرمستقیم اتصال پروتئین را فراهم می‌کرد، این مشکل را دور زدیم. ما زمان انتشار آنها را در یک حجم هم کانونی مشاهده کردیم RICS (طیف‌سنجی همبستگی تصویر شطرنجی).
رانی گفت را“در ابتدا، گرفتن تصاویر از پروتئین های فلورسنت در محلول دشوار بود. تنها پس از چندین بار آزمایش این روش توانستیم داده های قابل اعتمادی برای تجزیه و تحلیل تولید کنیم.
این تیم همچنین سمیت الیگومرها را در نتیجه برهمکنش بین β آزمایش کردند2میکروگلوبولین و β-سینوکلئین در رده سلولی نوروبلاستوم انسانی، SHSY-5Y، اما هیچ سمیتی پیدا نکرد. مجذوب عمل چاپرون مانند β2-میکروگلوبولین، نویسندگان پتانسیل آن را برای مختل کردن آمیلوئیدهای β-سینوکلئین از پیش ساخته شده تجزیه و تحلیل کردند. با این حال، یافته های آنها نشان می دهد که β2-میکروگلوبولین نمی تواند آمیلوئیدهای تشکیل شده قبلی را تجزیه کند.
یافته‌های این مطالعه ممکن است به توسعه آینده درمان‌های بالقوه علیه بیماری پارکینسون کمک کند که ناحیه خاصی از ⍺-سینوکلئین را هدف قرار می‌دهد که می‌تواند تشکیل آمیلوئید را متوقف کند، شبیه به تعامل مشاهده‌شده بین β.2-میکروگلوبولین و ⍺-سینوکلئین. نها جیندانشیار، IIT جودپورو نویسنده مسئول این مطالعه گفت،
کشف ما منجر به طراحی و توسعه داروهای ضد آمیلوئید به عنوان یک پتانسیل درمانی برای درمان بیماری‌های عصبی مرتبط با آمیلوئید می‌شود. این به طور قابل توجهی پویایی درمان را تغییر می دهد.
رانی در مورد تحقیقات آینده اظهار داشت: را“گام بعدی ما شامل درک نوسانات ساختاری در β است2میکروگلوبولین و اثرات آنها بر روی مجموعه آمیلوئید α-سینوکلئین درک دقیق این فرآیند ما را قادر می سازد تا ارتباط گمشده بین بیماری های سیستمیک مرتبط با کلیه و افزایش خطر بیماری های عصبی را بررسی کنیم.
اسمریتی پریادانشیار ارشد پژوهشی، CSIR-موسسه تحقیقات سم شناسی هند، لاکنوکه در این مطالعه شرکت نداشت، گفت را“ارتباط بالینی بالقوه یافته ها، همانطور که با افزایش خطر ابتلا به بیماری پارکینسون در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی در مرحله پایانی مشهود است، بعد مهمی به مطالعه اضافه می کند. استفاده از AlphaFold2 و شبیه‌سازی MD تمام اتم برای مدل‌سازی تعامل بین β2میکروگلوبولین و ⍺-سینوکلئین یک رویکرد پیشرفته برای درک تعاملات پروتئین و پیامدهای آنها در پاتوژنز بیماری ارائه می دهد. علاوه بر این، ادغام رویکردهای محاسباتی پیشرفته با داده های تجربی را نشان می دهد و ماهیت بین رشته ای تحقیقات را برجسته می کند که برای به دست آوردن درک جامع از فرآیندهای بیولوژیکی پیچیده و مکانیسم های بیماری بسیار مهم است.
