یک ژن مرتبط با ناتوانی های یادگیری شدید، پاسخ سلولی به استرس را کنترل می کند

DURHAM، N.C. – بر اساس مطالعه دانشگاه دوک که در 24 مه در مجله Cell Reports منتشر شد، ژنی که با ناتوانی های یادگیری شدید در انسان مرتبط است نیز نقش حیاتی در واکنش سلول ها به استرس محیطی دارد.

سلول ها تحت فشار عواملی هستند که می تواند به آنها آسیب برساند، مانند دمای شدید، مواد سمی یا شوک های مکانیکی. هنگامی که این اتفاق می افتد، آنها تحت مجموعه ای از تغییرات مولکولی به نام پاسخ استرس سلولی قرار می گیرند.

گوستاوو سیلوا، استادیار زیست شناسی در دوک و نویسنده ارشد این مقاله، می گوید: «هر سلولی، صرف نظر از اینکه کدام ارگانیسم، همیشه در معرض مواد مضری در محیط خود قرار می گیرد که همیشه باید با آنها دست و پنجه نرم کند. بسیاری از بیماری‌های انسانی ناشی از ناتوانی سلول‌ها در مقابله با این تجاوزات است.»

در طول پاسخ استرس، سلول‌ها ژن‌های مرتبط با فعالیت‌های عادی خانه‌داری خود را متوقف می‌کنند و ژن‌های مرتبط با حالت بحران را روشن می‌کنند. درست مثل خانه ای که آب گرفتگی دارد، شیشه پاک کن را رها می کنند، تلویزیون را خاموش می کنند و می دوند تا پنجره ها را ببندند، سپس سوراخ می کنند، پمپ را روشن می کنند و در صورت لزوم فرش را پاره می کنند و اثاثیه آسیب دیده جبران ناپذیر را دور می اندازند. .

در حین مطالعه مکانیسم‌های مربوط به سلامت سلول‌ها و پاسخ آن‌ها به استرس، تیم مشاهده کردند که تحت استرس، گروهی از پروتئین‌ها در داخل سلول‌ها اصلاح شدند. آنها در آن حفر کردند و متوجه شدند که تنظیم کننده اصلی این فرآیند ژنی به نام Rad6 است.

ونسا سیموئز، یکی از همکاران تحقیقاتی در آزمایشگاه سیلوا و نویسنده اصلی این گزارش، می گوید: «زمانی که استرس وجود دارد، سلول ها باید پروتئین های ساخته شده را تغییر دهند. “Rad6 وارد می شود و باعث می شود ریبوزوم ها (سازندگان پروتئین) برنامه خود را تغییر دهند و آنچه را که می سازند با شرایط استرس زا جدید تطبیق دهند.”

Rad6 یک ژن تصادفی نیست. تقریباً در همه موجودات چند سلولی می توان آن را، گاهی با نامی دیگر، یافت. در انسان، به دلیل ارتباط آن با مجموعه ای از علائم به نام «سندرم ناسیمنتو» که شامل ناتوانی های یادگیری شدید است، شناخته شده است.

سندرم ناسیمنتو که ناتوانی ذهنی مرتبط با X از نوع ناسیمنتو نیز نامیده می شود، هنوز یک اختلال ناشناخته است. این بیماری به طور رسمی در سال 2006 توصیف شد و معمولاً در خانواده ها وجود دارد و به دانشمندان سرنخ اولیه از علل ژنتیکی آن را می دهد. افراد مبتلا دارای ناتوانی‌های یادگیری شدید، ویژگی‌های چهره مشخص، با چشم‌های گشاد و پل بینی فرورفته و طیفی از علائم ناتوان‌کننده دیگر هستند.

مانند بسیاری از ژن های دیگر، Rad6 فقط یک کار را انجام نمی دهد. این یک ابزار چند منظوره است. سیلوا و تیمش با کشف یک عملکرد اضافی که بسیار مرتبط با سلامت سلولی است، قطعه جدیدی را به پازل سندرم ناسیمنتو اضافه می کنند.

سیلوا گفت: “این هنوز یک سوال بزرگ است یا اینکه دقیقاً چگونه جهش این ژن می تواند منجر به چنین سندرم شدیدی در انسان شود.” یافته‌های ما هیجان‌انگیز هستند زیرا Rad6 می‌تواند مدلی باشد که می‌توانیم دستکاری‌های ژنتیکی روی آن انجام دهیم تا بفهمیم چگونه مشکلات مقابله با شرایط مضر ممکن است با نحوه پیشرفت این بیماری مرتبط باشد.

“اگر ما نحوه عملکرد این ژن را بهتر درک کنیم، می توانیم در واقع سعی کنیم با آن مداخله کنیم تا به این بیماران کمک کنیم تا نتیجه بهتری داشته باشند.” او گفت.

اما چگونه می توان دید که وقتی یک سلول تحت فشار قرار می گیرد چه اتفاقی برای یک پروتئین بی نهایت کوچک می افتد؟ با کار تیمی خوب سیمیس و سیلوا با محققان دپارتمان بیوشیمی دوک و دانشکده مهندسی پرت تماس گرفتند تا تمام کمک های مورد نیاز را جمع آوری کنند.

سیلوا گفت: «ما از آنالیزهای بیوشیمیایی، آنالیزهای سلولی، پروتئومیکس، مدل‌سازی مولکولی، میکروسکوپ الکترونی کرایو و طیف وسیعی از تکنیک‌های مدرن استفاده کردیم.

او گفت: “این خوب است که در مکانی مانند دوک باشید.” ما به راحتی همکاران و منابعی را در اینجا پیدا کرده‌ایم، و این واقعاً تأثیر مطالعه و توانایی ما برای انجام کارهای بیشتر را افزایش می‌دهد.»

بودجه برای این مطالعه توسط موسسه ملی بهداشت ایالات متحده جایزه R00 ES025835 و جایزه R35 GM137954 به گوستاوو سیلوا ارائه شد. این کار همچنین تا حدی توسط جایزه R01 GM141223 به آلبرتو بارتساگی و برنامه تحقیقات درون دانشگاهی NIH اعطا ZIC ES103326 به موسسه ملی علوم بهداشت محیطی به ماریو جی. بورنیا. کار Cryo-EM در مرکز ابزار دقیق مواد مشترک دانشگاه دوک (SMIF)، یکی از اعضای شبکه مثلث تحقیقاتی نانوتکنولوژی کارولینای شمالی (RTNN) انجام شد که توسط بنیاد ملی علوم (Grant ECCS-1542015) به عنوان بخشی از ملی پشتیبانی می شود. زیرساخت های هماهنگ فناوری نانو (NNCI). بودجه همچنین توسط مرکز جامع سرطان UNC Lineberger از طریق دانشگاه کالیفرنیا، صندوق ریورساید و کمک هزینه پشتیبانی مرکز سرطان P30CA016086 ارائه شد.

استناد: “E2 1 Rad6 حساس به ردوکس پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو را از طریق یوبی کوئیتیناسیون ریبوزوم مرتبط با K63 کنترل می کند.” ونسا سیموز، بلانچ کی. سیزوبو، لانا هارلی، یه ژو، جاشوا پاژاک، ناتان اسنایدر، جاناتان بووت، ماریو، ماریو جی . بورنیا، گاوراو آریا، آلبرتو بارتساگی، و گوستاوو ام. سیلوا. Cell Reports، 24 مه 2022. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110860